СНИЖЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ И ПОВЫШЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ АДРЕСНЫХ ЛИПОСОМ С 4-АРИЛКУМАРИНОМ В МОДЕЛИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ WNT-1
LOWERING TOXICITY AND ELEVATING ANTICANCER ACTIVITIY OF TARGET LIPOSOMES EQUIPPED WITH 4-ARILCUMARIN IN WNT-1 MOUSE MODE
Одним из последствий применения химиотерапии при раке молочной железы (РМЖ), возможно, является повышенная частота диабета среди пациентов с РМЖ. Для снижения токсичности исследуемый цитостатик 4-арилкумарин (АС, аналог комбретастатина), был включен в липосомы (Lp), несущие липофильные пролекарства (AC-Ole) в липидном бислое. С целью адресной доставки к опухоли липосомы оснащали лигандом селектинов, который встраивали в мембрану липосом (SiaLeX-PEG-DG). Известно, что селектины избирательно экспрессируются в районе роста опухоли на эндотелии сосудов, прорастающихdenovo в опухоль. Целью работы было сравнить противоопухолевый эффект адресных липосом по сравнению с исходной липосомальной формой (Lp-АС) и проверить, может ли включение цитостатика в липосомы избежать диабетоподобных явлений у пролеченных мышей-опухоленосителей.
Липосомы на основе яичного фосфатидилхолина (PC) и фосфатидилинозита из S. cerevisiae (PI) в PBSполучали методом последовательной экструзии через поликарбонатные фильтры с размерами пор 200 и 100 нм. Клетки культуры рака молочных желез Wnt-1 перевивали самкам линии C57BL/6 (106/мышь) сингенно. После появления пальпируемых опухолей мышам вводили в.в. 4-кратно с интервалом в неделю по 0.2 мл 7 мМ раствора АC (37 мг/кг) в РВS-5% Tween 80 (n=6), или дисперсий липосом состава PC/PI/AС-Ole(+/–SiaLeX-PEG-DG), 8:1:0.7:0.2) (мол.) в 1/3 экв. дозы по AС (n=6). Контрольная группа (n=5) получила в.в. 0.2 мл буфера (PBS). Противоопухолевый эффект оценивали по торможению роста опухолей и улучшению выживания опухоленосителей в течение трех месяцев после начала лечения. Уровень глюкозы в крови измеряли прибором Aссu-Chek Active (Roche, Germany).
В выбранном режиме введения ни одна из форм препарата не привела к достоверному улучшению рассматриваемых показателей по сравнению с контролем (Табл.1, 2). Однако, доля выживших мышей, пролеченных интактным препаратом, была несколько выше по сравнению с другими формами АС. На момент начала лечения, около половины животных имели опухоли размером не более 1 мм (0.6±0.3 мм) и составляли подгруппу 1 в своей группе, самки с опухолями более 1 мм (1.9±0.7 мм) составляли подгруппу 2 в своей группе.
Таблица 1. Динамика роста опухоли в целом по группам и в подгруппе 1*.
n=
Гр/день**
0
6
8
15
20
27
34
44
54
64
74
82
Груп-пы
5
NaCl
1.2
3.2
3.2
5.8
7.6
9.6
11.6
14.3
16.5
17.9
20.5
23.2
5
АС
1.1
3.6
3.7
6.9
7.3
9.8
12.4
14.1
15.6
17.3
18.8
20.4
6
AC-Lp
1.3
3.5
3.7
7.5
8.3
10.3
12.2
13.9
15.5
16.8
18.5
20.2
7
AC-Lp- SiaLeX
1.1
3.0
3.8
5.3
6.1
8.05
9.9
12.1
14.3
13.8
16.0
18.2
Под-груп-
па 1
3
NaCl
0.5
1.5
1.7
3.6
5.3
9.7
12.7
14.2
17.4
20.5
23.7
23.2
3
АС
0.5
1.3
1.3
4.8
4.9
9.3
10.3
12.5
14.8
17.0
19.3
20.4
4
AC-Lp
0.9
2.1
2.2
7.1
7.8
12.0
13.9
15.8
17.4
19.4
21.4
20.2
3
AC-Lp- SiaLeX
0.6
1.0
1.3
2.1
2.0
5.9
8.4
10.9
13.3
15.8
18.3
18.2
* - Изначально около половины животных имели опухоли размером не более 1 мм (0.6±0.3 мм) и составляли подгруппу 1 в своей группе; ** - дни после начала лечения.
Мыши с наименьшим начальным размером опухоли, пролеченные адресными липосомами, продемонстрировали тенденцию к замедлению роста опухоли (Табл. 1) и улучшению выживания (Табл. 2) по сравнению с контролями. Гиперглюкозурия наблюдалась у пролеченных АС мышей уже после первого введения препарата. Тогда как введение липосомальных форм АС не привело к повышению уровня глюкозы в крови подопытных животных ни в начальные, ни в конечные сроки наблюдения.
Таблица 2. Параметры выживания.
группы
n=
СПЖ, дни
Выживание, %
Группы
5
78.8
60
АС
6
86.5
83
AC-Lp
6
79.5
67
AC-Lp-SiaLeX
6
83.5
67
Подгруппа 1*
3
79.7
67
АС
3
77.0
67
AC-Lp
4
86.8
75
AC-Lp-SiaLeX
3
96.0
100
В итоге, было показано, что в используемой модели адресные липосомы с 4-арилкумарином оказали наиболее выраженный противоопухолевый эффект, особенно в подгруппе с наименьшим размером опухолевых узелков на момент начала лечения. Введение препарата в липосомальной форме действительно снизило токсическое действие и диабетоподобные явления у мышей-опухоленосителей. Однако для достижения существенного противоопухолевого эффекта, по-видимому, было необходимо увеличить дозу препаратов за счет увеличения кратности инъекций.
LOWERING TOXICITY AND ELEVATING ANTICANCER ACTIVITIY OF TARGET LIPOSOMES EQUIPPED WITH 4-ARILCUMARIN IN WNT-1 MOUSE MODEL OF BREAST CANCER
1IBCh RAS, Moscow; 2 Nizhniy Novgorod State University, Nizhniy Novgorod
Библиографическая ссылка
Моисеева Е.В.1, Кузнецова Н.Р. 1, Свирщевская Е.В. 1, Скрабелинская Е.И.1, Болдырев И.А.1, Водовозова Е.Л. 1, Федоров А.Ю.2, Бовин Н.В. 1
1ИБХ РАН, г. Москва; 2 ННГУ, Нижний Новгород
СНИЖЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ И ПОВЫШЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ АДРЕСНЫХ ЛИПОСОМ С 4-АРИЛКУМАРИНОМ В МОДЕЛИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ WNT-1
LOWERING TOXICITY AND ELEVATING ANTICANCER ACTIVITIY OF TARGET LIPOSOMES EQUIPPED WITH 4-ARILCUMARIN IN WNT-1 MOUSE MODE // Вопросы клинической и экспериментальной онкологии .
URL: http://econf.rae.ru/article/5016 (дата обращения: 17.07.2024).
Прочитать публикацию в формате PDF