Цели и задачи. Основным методом лечения рака молочной железы (РМЖ) является оперативное вмешательство [1,2]. Применение современных инструментальных методов диагностики и программ профилактического обследования женщин в развитых странах увеличивает долю больных с ранними стадиями РМЖ, но даже ранняя диагностика не приводит к излечению всех пациентов. Возможно, это связано с тем, что, как полагают Demicheli с соавт., удаление первичной опухоли молочной железы может приводить к стимуляции вторичного опухолевого роста [3]. Для проверки этой гипотезы требуются подходящие мышиные модели РМЖ.
Ранее нами было показано, что спонтанные опухоли молочных желез (сОМЖ) мышей оригинальных линий BLRB, BYRB и CBRB с хромосомной транслокацией Rb(8.17)1Iem (далее RB-линий) и высокой частотой возникновения MMTV-ассоциированных сОМЖ во многом адекватны соответствующему раковому заболеванию человека [4]; при этом у каждой второй самки BYRB и каждой третьей самки BLRB и CBRB наблюдается более одной локализации ОМЖ, иногда билатерально. Для анализа эффективности метода лечения в онкологической практике принято оценивать продолжительность безрецидивного периода и продолжительность жизни пациентов с РМЖ. Поэтому цельюданной работы было сравнить продолжительность жизни самок мышей-опухоленосителей после удаления спонтанной опухоли и без хирургического вмешательства и оценить значимость величины безрецидивного периода для выявления эффективности хирургии.
Методы. В работе использовали самок мышей RB-линий из племенных ядер, поддерживаемых в стандартных конвенциональных условиях вивария Института биоорганической химии РАН, Москва [4]. Для каждой самки регистрировали даты рождения, возникновения первичной и вторичных опухолей, дату смерти. Животных в терминальном состоянии подвергали эвтаназии, считая этот день датой гибели самки. Еженедельно измеряли размер опухоли для определения динамики опухолевого роста [4]. На основании этих данных для каждой самки вычисляли возраст появления первичной опухоли (ВО1), возраст появления вторичной опухоли (ВО2) и период времени между первичной и вторичной ОМЖ (ВО2-ВО1), продолжительность жизни с опухолью (ПЖПО) и общую продолжительность жизни (ОПЖ).
Была проведена серия экспериментов по удалению первичных с-ОМЖ; операции проводили под адекватным наркозом. Размер опухолей варьировал от 1.5 мм (субклиническая стадия) до 15.0 мм, опухоли большего диаметра считали неоперабельными. В послеоперационном периоде выжившим самкам (n=29, 86%) в питьевую воду добавляли антимикробный препарат энрофлоксацин (байтрил, «Bayer», Германия) в разведении 1:1000. Адьювантную противораковую терапию не проводили. Для прооперированных мышей кроме вышеупомянутых временных параметров вычисляли продолжительность безрецидивного периода (БРП) и продолжительность жизни после хирургического вмешательства (ПЖПХ). Временные параметры выживания прооперированных мышей сравнили с соответствующими характеристиками контрольных самок (n=32) со спонтанными опухолями, наблюдаемых одновременно с опытными, но неоперированных.
Статистическую значимость различий в средних значениях параметров определяли с помощью непараметрическогоU-критерияВилкоксона-Манна-Уитни.
Результаты и обсуждение. Сравнительный анализ данных (Табл. 1) показал, что средний возраст мышей на момент возникновения первичной опухоли в опытной и контрольной группах совпадал. Таким образом, в среднем, сОМЖ возникали у самок мышей (n=61) в возрасте 62 недель. Интересно, что средний возраст ВО1 для самок мышей в неделях практически совпал со средним возрастом на момент первичного диагноза РМЖ в клинике, исчисляемым в годах [5]. Это послужило основанием, во-первых, считать, что одна неделя возраста мыши (после 6-ти месяцев) в рассматриваемой мышиной модели РМЖ соответствует одному году жизни человека; во-вторых, проводить аналогию 5-недельного выживания самок мышей после проведения операции с 5-летним выживанием пациентов, как критерием эффективности лечения РМЖ.
Продолжительность жизни после обнаружения первичной сОМЖ до гибели (ПЖПО) у прооперированных мышей увеличилось в среднем в 2.2 раза, ВО2-ВО1 – в 1.7 раза, а общая продолжительность жизни (ОПЖ) - в 1.1 раза (на 12%) по сравнению с неоперированным контролем. Приведенные данные наводят на мысль, что как ПЖПО, так и ОПЖ увеличились у оперированных самок на величину безрецидивного периода (9.5 нед.), а именно ПЖПОопыт-контроль=9.5нед. и ОПЖопыт-контроль=8.8нед., соответственно. Однако после операции количество локализаций сОМЖ на момент гибели в среднем увеличилось с 1.5 в контроле до двух (Табл. 1). При этом доля самок с двумя и более опухолями в опытной группе достигла 80% (при 34% в контроле).
Таблица 1. Характеристики прооперированных самок по сравнению с неоперированным контролем.
Группа
Средние временные показатели, нед.
Среднее
количество локализаций
сОМЖ
Доля самок с двумя и более опухолями, %
ВО1
ПЖПО
ВО2-ВО1
БРП
ОПЖ
Хирургия
61.6*
16.9
9.0
9.5
79.2
2.0
80
Контроль
62.5
7.4
5.3
-
70.4
1.5
34
* - стандартное отклонение не показано (см. Табл. 2 для ознакомления размахом разброса индивидуальных данных.
Полученные данные позволяют предположить, что для части животных (80-34=46%) операция по удалению первичной опухоли могла привести к неблагоприятному исходу, например, из-за стимуляции роста вторичных локализаций. Тогда самок мышей разделили на подгруппы с коротким (< 5 нед) и долгим (>5 недель) безрецидивным периодом (Табл. 2).
Таблица 2. Индивидуальные и средние показатели продолжительности жизни после хирургии (ПЖПХ) для самок с коротким (5 недель) безрецидивным периодом (БРП).
Пока-затель
Индивидуальные значения, нед.
Ср.
БРП
5нед
5.9
6.0
6.7
6.7
7.7
7.7
9.7
10.3
13.1
13.4
14.0
16.1
19.4
23.1
31.4
41.0
14.5
ПЖПХ
-
13.1
11.1
23.4
10.7
19.6
12.9
13.1
20.7
14.0
16.1
25.3
23.1
38.3
41.0
20.2
Наше предположение заключалось в том, что именно самки с коротким БРП и были теми животными, для которых проведение операции не привело к успеху. Данные были проанализированы с целью выяснить, не была ли укорочена ОПЖ самок с коротким БРП. Действительно, для самок с коротким БРП (13/29=45%) ПЖПХ в среднем была 7.9 нед., что сравнимо с ПЖПО неоперированных самок. Следовательно, для 45% прооперированных животных хирургическое вмешательство в среднем не только не увеличило продолжительность жизни, но и ухудшило качество жизни в результате последствий хирургического стресса и восстановительного периода. Интересно, что величина БРП не зависела напрямую от размеров сОМЖ на момент операции, так как даже некоторые самки с минимальным размером опухоли попали в подгруппу с коротким БРП. Полученные данные демонстрируют актуальность разработки прогностических моделей с целью выявления опухоленосителей, для которых проведение хирургического perse не показано, и необходимость поиска методов адьювантной терапии. Тогда как самки с долгим БРП (55% в данном исследовании) демонстрируют, что некоторым самкам достаточно удалить первичные опухоли, чтобы продлить их жизнь на 14.5/70.4=21%.
Выводы.
1. Удаление первичной опухоли молочной железы в среднем увеличило общую продолжительность жизни оперированных самок мышей на величину безрецидивного периода.
2. Однако у 45% самок хирургическое вмешательство без адьювантной терапии не привело к увеличению продолжительности жизни, при этом ухудшив качество жизни.
3. Проведение хирургической операции значительно увеличило процент самок с вторичными опухолями.
Литература
1. Кампос СМ, Хайес ДФ, Чен УИ: Эпидемиология, патоморфология, диагностика и оценка стадий рака молочной железы. Рак молочной железы 36-89, 2009
3. Demicheli R, Valagussa P, Bonadonna G: Does surgery modify growth kinetics of breast cancer micrometastases? Br J Cancer 85: 490-492, 2001
4. Moiseeva E: Anti-breast Cancer Drug Testing. Original Approaches. Novel Set of Mouse Models. 211, 2009
5. Ward-Hinds M, Kolonel LN, Nomura AM, Lee J: Stage-specific breast-cancer incidence rates by age among Japanese and Caucasian women in Hawaii, 1960-1979. Br J Cancer 45: 118-123, 1982
4
Библиографическая ссылка
Семушина С.Г.,
Кесслер Ю.В.,
Скрабелинская Е.И.,
Пахомова И.А.,
Моисеева Е.В. УВЕЛИЧИВАЕТ ЛИ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ МЫШЕЙ ХИРУРГИЧЕСКОЕ УДАЛЕНИЕ СПОНТАННОГО РАКА МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ? // Вопросы клинической и экспериментальной онкологии .
URL: http://econf.rae.ru/article/5017 (дата обращения: 02.04.2025).
Прочитать публикацию в формате PDF