ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МАТЕМАТИЧЕСКОГО АППАРАТА ДЛЯ ПОДТВЕРЖДЕНИЯ ДОСТОВЕРНОСТИ И ПОВЫШЕНИЯ ЭКОНОМИЧНОСТИ МЕДИЦИНСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Кожевникова Ж.В.кандидат медицинских наук, врач невролог научного гематологического центра
Забайкин Ю.В. к.э.н., доцент кафедры менеджмента и предпринимательства РОСЗИТЛП
Несмотря на то, что раздел статистики, относящийся к вычислению характеристик различных выборок, давно и очень хорошо всем известен. Однако ресурс математического аппарата ещё можно использовать не только в оценке эффективности статистических исследований, так, к примеру, опросов или экономических исследований, но и для подтверждения достоверности и эффективности оценки результатов медицинских исследований, а так же для снижения трудоёмкости медицинского исследования и повышения его экономичности. К примеру, берём выборку для медицинского исследования, но абсолютно одинаковых диагнозов не бывает, тогда приходится ранжировать группу больных по определённым рангам. В рассматриваемом эксперименте ранжирование производилось по степени выраженности когнитивных расстройств. Многие учённые проводят исследования выборок, и вне зависимости от предмета исследования всегда встаёт вопрос: «А какого размера брать выборку для того что бы достоверность исследования была на должном уровне, и что бы труды и ресурсы использованные в исследовании действительно принесли пользу. Ведь в какой бы отрасли не проводилось научное исследование для выявления эффекта, оно всё равно всегда будет сведено в цифровую форму. И данные будут представлены в процентах или в долях. Ну а цифра это, как известно оружие математики. В данной статье мы попробуем осветить и актуализировать значимость данных полученных в результате медицинских исследований проводимых на кафедре нервных болезней и нейростоматологии Института повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства к.м.н., доцентом О.В. Кривонос и врачом Ж.В. Кожевниковой.
В настоящее время на «передний план» выходят вопросы использования новых средств и методов в терапии когнитивных расстройств, при лечении такого не дуга как болезнь Паркинсона. Диагноз заболевания основан на критериях болезни Паркинсона (Hughes A.J., Ben-Shlomo Y., Damiel S.E. et al., 1992). Для выявления особенностей при использовании лекарственных средств было проведено комплексное обследование группы больных. В исследовании рассматривалась эффективность применения акатинола мемантина и реминила у 50 больных БП в поздней стадии (продолжительность заболевания варьировалась от 6 до 11 лет, средняя продолжительность болезни составила 8,41,3 лет). Половой состав больных: 26 мужчин и 24 женщин (1:1). Катамнез два года.
Суть исследования состоит в том, что проводилось открытое продольное сравнительное исследование фармакотерапевтической эффективности двух классов препаратов (неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов акатинола мемантина и конкурентного обратимого ингибитора ацетилхолинэстеразы реминила) в составе комбинированной терапии на поздних стадиях болезни Паркинсона, далее БП. Оценка предикторов эффективности их влияния на когнитивные функции при различных клинических формах БП.
Последовательно одной и той же группе больных, состоящей из 50 человек, каждые 6 месяцев назначался один из лекарственных препаратов. Каждый из этих больных обследовался до начала (фон) приема препарата, через 6 месяцев после лечения лекарственным средством. Перед приемом каждого из препаратов, а затем после 6 месячной терапии этим лекарственным средством назначалось комплексное исследование с помощью совокупности количественных шкал. Интервалы между курсами приема препаратов (так называемый "отмывочный период") составляли 2 месяца, во время которого больной продолжал принимать привычную схему противопаркинсонических средств, включающую в себя стабильную дозу препаратов леводопы. Эффективность каждого из препаратов исследовалась отдельно.
Пациентам, ранее получавшим монотерапию реминилом и акатинолом, в последующем была проведена комбинированная терапия (акатинол мемантин + реминил).
Все пациенты получали препараты леводопы в средней дозе 667,8166,4 мг/сутки. Продолжительность лечения препаратами леводопы составила 71,2 года.
На фоне монотерапии акатинолом мемантином отмечалось улучшение двигательной активности оцениваемой по шкале UPDRS (III часть) и шкале равновесия и двигательной активности Тинетти.
Таким образом, всего было проведено 450 исследований, которые включали в себя комплекс количественных шкал оценки двигательной и повседневной активности, оценку качества жизни пациентов, а также выраженность и частоту побочных эффектов фармакотерапии. Всем пациентам во время и после каждого курса терапии проводилось нейропсихологическое тестирование, с целью определения уровня когнитивных и эмоциональных нарушений на поздних стадиях БП.
Большинство научных коллективов занимающихся исследованиями выборок больных, получив от заказчика задание на исследование фармакологических свойств того или иного препарата на пациентах затрудняются в выборе объёма выборки пациентов, если конечно объём выборки не был задан заранее заказчиком. И вот тогда возникает опасность бесцельности проведения медицинского исследования из-за низкой достоверности полученной в результате исследования информации. Многие учреждения просто не проводят исследования с выборками менее 1000 человек, считая их недостаточно надёжными. Предположим, что относительная достоверность медицинского обследования группы пациентов включающей от50 до 100 человек, назовём её малой группой и относительная достоверность медицинского исследования большой группы пациентов включавшей от 1000 человек будут примерно одинаковыми в процентном соотношении, а затраты и трудоёмкость на проведение медицинского исследования по группам значительно отличаются, то соответственно более целесообразно будет использовать результаты медицинского обследования малой группы. Таким образом, отмечаем, что в некоторых случаях исследования относительно небольшого количества пациентов могут иметь весьма высокую точность.
Рассмотрим типичный подход к оценке точности медицинского исследования фармакотерапевтической эффективности двух классов препаратов (неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов акатинола мемантина и конкурентного обратимого ингибитора ацетилхолинэстеразы реминила) в составе комбинированной терапии на поздних стадиях болезни Паркинсона.
Имеется обследуемая группа пациентов из 50 человек, то есть объём выборки N=50человек. У всех 50 исследованных больных выявлялись когнитивные нарушения разной степени выраженности. Из них у 25 пациентов, что составило 50% от общего числа обследуемых пациентов, были выражены умеренные когнитивные нарушения с выраженными нарушениями памяти;
у 18 больных, что составило порядка 36% от общего числа обследуемых больных, наблюдались умеренные когнитивные нарушения и поведенческие расстройства;
у 7 человек, что составило 14% от общего числа больных, имелись минимальные когнитивные нарушения. Можем наблюдать, что общая выборка была ранжирована по различной степени выраженности когнитивных расстройств, и назвать эксперимент по испытанию степени влияния лекарственных средств на группы пациентов абсолютно «чистым» нельзя. Но выводы по результатам эксперимента делались исходя из данных полученных о влиянии препаратов на всю группу.
Тогда из общей группы, обследуемых больных, возьмём для математической обработки, более значимые в общей массе цифровые значения: N=50чел.; n=25чел.; ŋ=0,5 или 50%, и эта величина была взята в качестве приближённого значения ν. [1-10]
Как же можно оценить погрешность произведённого медицинского исследования?
Наиболее простой подход состоит в следующем:
Для оценки вероятности получить то или иное значение величины ŋ используется биномиальное распределение (распределение вероятностей числа появлений некоторого события при повторных независимых испытаниях). Пусть при каждом испытании вероятность появления некоторого события равна p, (0≤ p≤1), k-число появлений этого события при n независимых испытаниях. Тогда частота ŋ= k/n есть случайная величина, принимающая значения m/n=1/n, 2/n, ….., n-1/n, n/n, с вероятностями P(m/n)=Cnm*pm*qn-m,
Где q=1-p,
а Cnm=n!/m!*(n-m)!-биномиальные коэффициенты. Математическое ожидание и дисперсия величины, имеющей биномиальное распределение, известны и равны соответственно M(k/n)=p и σ2(k/n)=p*q/n.
В нашем случае p= ν, q=1- ν.
Далее к случайной величине ŋ=k/n, имеющей биномиальное распределение, применяется неравенство Чебышева. Это неравенство даёт оценку вероятности того, что случайная величина примет значение, далёкое от своего среднего.
Формулировка неравенства Чебышева:
Пусть ν-математическое ожидание и σ2 – дисперсия случайной величины ŋ. Тогда
P(|ŋ- ν|0.
Дисперсию биномиального распределения можно оценить сверху:
σ2=p*q/n=p*(1-p)/n≤½*½ /n=1/4n. (2)
Определим так называемый доверительный интервал-интервал возможных значений величины ŋ, в который конкретное значение этой величины должно попасть с очень высокой вероятностью. Эта вероятность называется границей вероятности.
Зададим границу вероятности 0,99(т.е. при медицинском исследовании набранной нами группы больных на чувствительность к препарату против болезни Паркинсона вероятность того, что большая часть группы будет чувствительна к препарату и заданная задача выполняется-0,99) Теперь, пользуясь неравенством Чебышева, найдём такую величину выборки, чтобы для этой величины погрешность статистического определения ν не превышала 5 процентов (т.е. a=0,05). Подставляя значение a и оценку для σ2 в неравенство Чебышева, получим оценку для величины выборки n:
n≥10000.
То есть в рамках данного подхода, для того что бы с вероятностью 0,99 получить погрешность медицинского исследования фармакотерапевтической эффективности двух классов препаратов (неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов акатинола мемантина и конкурентного обратимого ингибитора ацетилхолинэстеразы реминила) в составе комбинированной терапии на поздних стадиях болезни Паркинсона, и получить погрешность исследования не более 5 процентов, надо наблюдать применение комбинированной терапии этих препаратов у 10000 пациентов. Эта оценка является слишком грубой и её можно улучшить. Известно, что неравенство Чебышева дает сильно завышенную оценку. Рассмотрим способы её улучшения. Известно, что в силу теоремы Лапласа при больших n биномиальное распределение стремится к нормальному. Для нормального распределения выполняется следующее равенство
P(|ŋ- ν|>n. В некоторых случаях при проведении опросов это условие не выполняется. Например проводится медицинское исследование пациентов больных очень редким заболеванием. Пусть в России существует только 1000 таких больных. Здесь существенным является то, что выборка является без повторений - т.е. второй раз один и тот же больной в рамках одного исследования не исследуется на эффективность применения к нему определённого препарата или определённой группы препаратов при комбинированной терапии. В этом случае величина ŋ=k/n имеет гипергеометрическое распределение:
Для гипергеометрического распределения можно доказать аналог теоремы Лапласа: при увеличении n и N, но при фиксированном отношении r=n/N,
Гипергеометрическое распределение стремится к нормальному. То есть для этого распределения выполняется оценка (3), однако дисперсия определяется по формуле (5). Проведя необходимые вычисления, получим, что в случае ŋ=0,8 и N=1000, то есть для того чтобы с вероятностью 0,99 получить погрешность исследования не более 5 процентов, надо исследовать фармакотерапевтическую эффективность двух классов препаратов (неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов акатинола мемантина и конкурентного обратимого ингибитора ацетилхолинэстеразы реминила) в составе комбинированной терапии на поздних стадиях болезни Паркинсона, на 358 пациентах. Получаем, что из каждой тысячи больных можно исследовать 358 пациентов на фармакотерапевтическую эффективность двух классов препаратов (неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов акатинола мемантина и конкурентного обратимого ингибитора ацетилхолинэстеразы реминила) в составе комбинированной терапии на поздних стадиях болезни Паркинсона.
В некоторых случаях можно ещё уменьшить размер выборки. Но и это ещё не всё. Даже в случае больших N существуют пути получения надёжных результатов при помощи серий небольших выборок. Так к примеру доцентом Кривонос О.В. в добавок к выборке в 50 пациентов проходила наблюдение и исследовалась группа из 38 больных (20мужчин и 18 женщин), возраст пациентов варьировался от 54 лет до 69,5 лет, длительность болезни от 7лет до 9,7года, степень тяжести болезни Паркинсона (БП) по шкале Хен и Яра от 2,2 до 3 баллов. Во всех случаях имелись умеренно выраженные когнитивные нарушения. Акатинол мемантин назначался на фоне продолжавшегося лечения препаратами леводопы. Длительность лечения в целом составляла 6 месяцев. Состояние больных до и в процессе лечения оценивали клинически и по ряду шкал, направленных на определение состояния отдельных когнитивных и двигательных функций. Было установлено, что лечение акатинолом мемантином у большинства пациентов приводит к уменьшению выраженности не только типичных для БП двигательных нарушений (гипокинезии, ригидности и тремора) и повышению общей повседневной активности больных, но и достоверному улучшению показателей логической и зрительной памяти, ряда речевых функций и мышления.
При этом результаты обследования на фармакотерапевтическую эффективность двух классов препаратов (неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов акатинола мемантина и конкурентного обратимого ингибитора ацетилхолинэстеразы реминила) в составе комбинированной терапии на поздних стадиях болезни Паркинсона, по большинству параметров как группы из 38 пациентов, так и выборки из 50 пациентов совпали. А это в свою очередь подтверждает целесообразность использования серий небольших выборок в целях медицинских исследований для получения надёжных результатов.
Стоимость медицинского исследования прямо пропорциональна количеству исследуемых пациентов (сюда входит стоимость препаратов, заработная плата врачей проводящих исследование, стоимость пребывания пациентов в палатах, стоимость использования специальной медицинской аппаратуры и оснастки). Причём для увеличения точности опроса в 2 раза надо увеличить выборку в 4 раза (см. формулы (2),(3),(5), т.е. величина выборки растёт квадратично при увеличении точности, что приводит к большим затратам при проведении медицинского исследования.
Поэтому при поведении исследований можно выбрать другую тратегию увеличения точности исследований:
Проводить последовательные медицинские исследования фармакотерапевтической эффективности двух классов препаратов (неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов акатинола мемантина и конкурентного обратимого ингибитора ацетилхолинэстеразы реминила) в составе комбинированной терапии на поздних стадиях болезни Паркинсона, использую различные объёмы выборок пациентов. При этом количество исследуемых пациентов в разных группах должно быть относительно небольшое, и пациенты не должны повторяться в различных выборках. При этом из всех критериев, по которым формируется результат исследования выбрать наиболее весомые в общей группе. Что бы частота используемого критерия была существенно выше всех остальных частот других критериев. В случае с больными болезнью Паркинсона выделить те исследуемые положения, которые в различных серийных исследования более всего проявляются.
Если исследование не выявило критериев с высокими частотами, то оно считается неудачным и его результаты не учитываются, если же медицинское исследование оказалось удачным, то на основании его результатов формируется новый состав критериев.
Так в нашем случае при проведении медицинских исследований фармакотерапевтической эффективности двух классов препаратов (неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов акатинола мемантина и конкурентного обратимого ингибитора ацетилхолинэстеразы реминила) в составе комбинированной терапии на поздних стадиях болезни Паркинсона, критериями служат показатели выполнения нейропсихологических тестов у больных БП до и после лечения, в баллах, а так же оценка основных симптомов БП до и после лечения, ну и наконец средняя оценка нарушений ходьбы и равновесия по шкале M. Tinetti до и после лечения, в баллах. Исследователи доцент Кривонос О.В. и Кожевникова Ж.В. использовали в параллельных медицинских исследованиях используя разные объёмы выборок больных такие критерии (показатели):
общая оценка по MMSE;
память (логическая, зрительная, ассоциативная);
нейродинамика (кодирование, тест Шульте, повторение цифр);
зрительно-пространственные функции (построение кубиков);
речь (словарный тест, вербальная активность: а)слова, б)глаголы, в) растения, г) слова на «л», д) индекс непродуктивных ассоциаций);
При терапии акатинолом мемантином статистически достоверно улучшалось выполнение теста «кодирование», тестов на логическую память, «построение кубиков», на свободные (слова) и на правленные (слова на «л») ассоциации, оценивающие в большей степени регуляторные функции и отмечалась тенденция к улучшению зрительной памяти, ассоциативной памяти, словарного теста, что характеризует нейродинамические и операциональные функции.
По шкале Матисса после терапии акатинолом мемантином отмечалось увеличение показателя на 5,4% (p
Библиографическая ссылка
ЗАБАЙКИН Ю.В., КОЖЕВНИКОВА Ж.В. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МАТЕМАТИЧЕСКОГО АППАРАТА ДЛЯ ПОДТВЕРЖДЕНИЯ ДОСТОВЕРНОСТИ И ПОВЫШЕНИЯ ЭКОНОМИЧНОСТИ МЕДИЦИНСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ // Научный электронный архив.
URL: http://econf.rae.ru/article/6078 (дата обращения: 02.05.2024).
Прочитать публикацию в формате PDF
σ2(k/n)=p*q/n.
. (4)