Прочитать публикацию в формате PDF 59 Кб Для чтения PDF необходима программа Adobe Reader

Синтез и оценка биологической активности азаспирононенонов

на основе 3-арилметилен-3Н-фуран-2-онов

И.Е. Камнева, А.Ю. Егорова

ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет

имени Н.Г. Чернышевского»

Синтез спирогетероциклических систем, включающих структурные фрагменты природных алкалоидов, является одним из актуальных направлений органической химии. Наиболее эффективным методом образования С-С связей считаются реакции [3+2]-циклоприсоединения [1-2]. Эти реакции позволяют в мягких условиях в одну стадию конструировать разнообразные гетероциклические системы, многие из которых являются биологически активными веществами [3].

Область применения данной реакции ограничивается наличием в молекуле диполярофила достаточно активированной кратной связи и отсутствием экранирующих групп вокруг нее. Выбранные нами в качестве диполярофилов 3-арилметилен-3Н-фуран-2-оны содержат в своём составе конформационно локализованный S-цис-еноновый фрагмент, который позволяет использовать данные системы в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения.

Нами впервые было осуществлено взаимодействие между 3-арилметилен-3Н-фуран-2-оном и N-бензилиденбензиламином. Азометинилид генерировали in situ прибавлением AcOAg/Et₃N к раствору соединений 1 a-d и 2 в ацетонитриле (схема 1).

Реакция протекала при эквимолярном соотношении реагентов при комнатной температуре в течение 2-3 дней.

Схема 1.

Синтез исходных соединений 1 a-dосуществлялся на основе кротоновой конденсации 4-оксобутановых кислот с ароматическими альдегидами[4].

9-Ar-3-R-фенил-6,8-дифенил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нон-3-ен-1-оны 3 ad получены с выходами 62-75%.

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 3 ad присутствуют два дублета протонов при 4,01-4,13 и 4,64-4,79 м.д., с константой спин-спинового взаимодействия J = 14,1-14,5 Гц, что свидетельствует о транс-ориентации данных протонов. Синглет протона при третичном атоме углерода проявляется при 4,28-4,84 м.д., сигнал протона при атоме азота резонирует в области 1,84-2,02 м.д., протоны при sp²-гибридных атомах углерода дают сложноразделимый мультиплет в области 6,87-7,86 м.д.

Положение химического сдвига протона Ar²-C-Н зависит от типа заместителя в соседнем ароматическом кольце. Электронодонорные группы (4-OМe) вызывают небольшое смещение сигнала в сильное поле (4,62-4,65 м.д.), электроноакцепторные заместители (2-Cl), а также замена бензольного кольца на пиридиновое приводят к смещению сигнала в слабое поле (4,72-4,79 м.д.) по сравнению с аналогичным сигналом для незамещенного в бензольном кольце спиропирролидина (4,66-4,68 м.д.).

В спектрах ЯМР ¹³С соединений 3 ad в слабом поле отмечена серия сигналов sp²-гибридных атомов углерода в области 120,51-168,93 м.д., из них следует выделить сигнал атома углерода карбонильных групп при 163,4-168,9 м.д., сигналы атомов углерода в α-положении от атома азота в пиридиновом кольце при 154,8 и 149,6 м.д. для соединения 3d. В сильном поле присутствуют сигналы атома четырех углеродных атомов пирролидинового кольца, находящихся в состоянии sp³-гибридизации в области 34.4-85,3 м.д. и сигнал метильной группы при 20,9 м.д. для соединения 3d.

Предполагаемую схему реакции можно представить следующим образом: N-бензилиденбензиламин, имеющий метиленовую группу в α-положении легко депротонируется при действии триэтиламина в ацетонитриле с образованием 2-азааллильного иона, стабилизированного катионом серебра.

Взаимодействие N-бензилиденбензиламина с 3-арилметилен-3Н-фуран-2-онами протекает как селективное цис-присоединение, идущее по одностадийному синхронному механизму через промежуточный эндо-комплекс А, в котором достигается максимальная стабилизация за счет перекрывания ВЗМО в диполе с НСМО в диполярофиле, с образованием спиропирролидина 3 ad(схема 2).

Схема 2.

Максимальная электронная плотность НСМО сосредоточена в области экзоциклической С=С связи арилметиленовых производных 3Н-фуран-2-она, что благоприятствует орбитально-контролируемому циклоприсоединению N-бензилиденбензиламина по данной связи.

Впервые синтезированные спиропирролидины являются потенциально биологически активными веществами с возможным широким спектром действия, перспективными для дальнейших исследований и практического применения. В связи с этим был осуществлен их виртуальный скрининг с помощью программы PASS, разработанной в Институте биомедицинской химии РАМН (г. Москва http://www.ibmc.msk.ru/PASS/), которая предсказывает спектр биологической активности вещества по его структурной формуле и предоставляет возможность оценить фармакологические эффекты, механизм действия и специфическую токсичность вещества.

Проведенный виртуальный скрининг показал, что спиропирролидины относятся к психотропным препаратам (вероятность проявления активности 83-90%), то есть веществами действующим на центральную нервную систему, могут служить нейролептиками и антидепрессантами.

Таким образом, ряд синтезированных производных спиропирролидинов свидетельствует о широкой применимости данной реакции, что позволяет получать структуры с различными заместителями и потенциальной биологической активностью.

Экспериментальная часть

ИК спектры снимались на ИК фурье-спектрометре ФСМ 1201 в таблетках KBr, спектры ЯМР¹Н записаны на приборе - Bruker MSL-400 (рабочая частота 400 МГц, растворитель СДС1₃), химические сдвиги приведены в шкале δ, внутренний стандарт ТМС.

9-Ar-3-R-фенил-6,8-дифенил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нон-3-ен-1-оны 3 ad

К 0,0018 моль N-бензилиденбензиламина, растворенных в 18мл ацетонитрила, добавляют 0,0018 моль 3-арилметилен-3Н-фуран-2-она, 0,0018 моль триэтиламина и 15% (мольных) ацетата серебра. Реакционную смесь нагревают при постоянном перемешивании в течение 2-3 часов. Реакционную смесь нейтрализуют хлоридом аммония, органический слой отделяют, упаривают растворитель. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола (3 a,b), хлороформа (3 c,d).

3,6,8,9-тетрафенил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нон-3-ен-1-он (3а) Выход 69 %, mp 161-163 ^ºС. Anal.Calcd for C₃₁H₂₅NO₂: С, 83.95; Н, 5.68; N, 3.16. Found: С, 83.69; Н, 5.31; N, 3.28._. IR (KBr), (_max): 3194, 3061, 3034, 2923, 1676, 1650, 1445, 1403, 1358, 1263, 1211, 1147, 1070, 1053, 948, 906, 721, 704, 636, 453 cm^-1. ¹Н NMR (400 MHz, CDCl₃):  2.02 ( br s, 1H), 4.05-4.08 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 1Н), 4.66-4.68 (d, J=14.4 Hz, 1Н), 6.94 (s, 1H), 7.13-7.83 (m, 20H). ¹³С NMR (75 MHz, CDCl_3,):  34.0, 35.3, 39.5, 85.3, 105.1, 120.5, 121.4, 121.9, 122.8, 123.2, 123.9, 124.4, 124.8, 126.5, 128.4, 129.9, 132.9,137.3, 138.7, 140.5, 163.4.

9-(4-метоксифенил)-3,6,8-трифенил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нон-3-ен-1-он (3b). Выход 62 %, mp 167-169 ^ºС. Anal.Calcd for C₃₂H₂₇NO₃: С, 81.16; Н, 5.75; N, 2.96. Found: С, 80.99; Н, 5.46; N, 2.64._. IR (KBr), _(max): 3238, 3032, 2957, 2931, 2837, 1691, 1639, 1600, 1442, 1413, 1358, 1305, 1261, 1174, 1074, 1030, 1006, 964, 833, 736, 707, 613, 455 cm^-1. ¹Н NMR (400 MHz, CDCl₃):  1.99 ( br s, 1H), 3.87 (s, 3Н), 4.01-4.04 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.62-4.65 (d, J=14.1 Hz, 1Н), 4.84 (s, 1Н), 6.43 (s, 1H), 6.87-7.64 (m, 19H). ¹³С NMR (75 MHz, CDCl_3,):  33.7, 35.8, 40.2, 55.9, 87.7, 103.9, 120.7, 121.8, 122.3, 122.9, 123.5, 124.1, 124.6, 125.3, 127.8, 128.9, 130.2, 132.1,136.4, 139.5, 156.0, 165.1.

3,6,8-дифенил-9-(2-хлорфенил)--2-окса-7-азаспиро[4.4]нон-3-ен-1-он(3с). Выход 71 %, mp 180-181 ^ºС. Anal.Calcd for C₃₁H₂₄ClNO₂: С, 77.90; Н, 5.06; N, 2.93; Cl, 7.42. Found: С, 77.72; Н, 5.21; N, 3.18; Cl, 7.07._. IR (KBr), _(max): 3165, 3033, 2943, 1674, 1651, 1437, 1410, 1355, 1227, 1213, 1156, 1070, 1032, 923, 887, 777, 712, 692, 677, 461, 453 cm^-1. ¹Н NMR (400 MHz, CDCl₃):  1.91 ( br s, 1H), 4.09-4.13 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 1Н), 4.72-4.75 (d, J=14.5 Hz, 1Н), 7.01 (s, 1H), 7.13-7.88 (m, 19H). ¹³С NMR (75 MHz, CDCl_3,):  34.3, 38.7, 41.9, 87.0, 107.3, 121.5, 121.9, 122.3, 122.8, 123.7, 124.9, 125.2, 125.9, 126.8, 129.0, 130.9, 134.5, 133.4, 138.1, 141.6, 169.1.

9-(2-пиридинил)-3-(4-метилфенил)-6,8-дифенил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нон-3-ен-1-он (3d). Выход 75%, mp 174-175 ^ºС. Anal.Calcd for C₃₁H_26N2O₂: С, 81.20; Н, 5.72; N, 6.11. Found: С, 81.12; Н, 5.32; N, 6.19._. IR (KBr), _(max): 3283, 3052, 3027, 2943, 1668, 1641, 1603, 1584, 1468, 1431, 1418, 1384, 1217, 1211, 1110, 1024, 1006, 953, 914, 817, 785, 698, 609, 517 cm^-1. ¹Н NMR (400 MHz, CDCl₃):  1.84 ( br s, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.50 (s, 1Н), 4.01-4.05 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.75-4.79 (d, J=14.4 Hz, 1Н), 7.03 (s, 1H), 7.10-7.65 (m, 17H), 8.54-8.55 (d, 1H). ¹³С NMR (75 MHz, CDCl_3,):  20.9, 24.3, 41.4, 44.0, 91.2, 107.1, 122.3, 125.6, 125.9, 127.1, 128.3, 128.8, 129.1, 133.7, 136.2, 138.2, 138.9, 139.4,149.6, 154.8, 168.9.

Список литературы

1. Grigg, R., Gunaratne, Q.N., Sridharan, V. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4363-4366.

2. Subramaniyan,G., Raghunathan, R. Tetrahedron. 2001, 57, 2909-2913.

3. Raj, A.A., Raghunathan, R., Sridevikumari, M.R., Raman, N. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 407-419.

4. Решетов П.В., Егорова А.Ю.., Морозова Н.А., Седавкина В.А. ХГС. 1997,8, 1043-1047.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 12-03-31565)

Библиографическая ссылка

Камнева И.Е., Егорова А.Ю. Синтез и оценка биологической активности азаспирононенонов на основе 3-арилметилен-3Н-фуран-2-онов // Фундаментальные и прикладные проблемы химии .
URL: http://econf.rae.ru/article/7456 (дата обращения: 30.12.2024).

Получить сертификат

Форма заказа сертификата

Ф.И.О.
Почтовый адрес
Телефон
Авторы
Название работы
E-mail